EMA Anexo 1 nitrosaminas Rev.12: nuevos límites de AI en marzo de 2026 y qué deben hacer los MAH

La EMA publicó el Anexo 1 Rev.12 (EMA/42189/2026) el 13 de marzo de 2026, añadiendo nuevos límites de ingesta aceptable (Acceptable Intake, AI) para varias N-nitrosaminas, incluidas impurezas relacionadas con la sustancia activa (Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities, NDSRI) de rivaroxabán, furosemida y dextrometorfano. Las nuevas entradas aparecen en rojo en la lista tabular. Los titulares de autorización de comercialización (Marketing Authorisation Holders, MAH) disponen de tres años desde la fecha en que se publica un límite de AI para implementar acciones correctivas o preventivas en los productos afectados. Si su formulación contiene alguna de las nitrosaminas recién listadas, el reloj empezó el 13 de marzo de 2026.

Qué es el Anexo 1 y por qué importa la Rev.12

El Anexo 1 es la lista mantenida por la EMA de límites de AI específicos por N-nitrosamina. Acompaña al documento de P&R para MAH (EMEA-H-A5(3)-1490) como referencia operativa para el control del riesgo de nitrosaminas. Lo compila el Non-clinical Working Party (NcWP) de la EMA y lo mantiene actualizado el Nitrosamine Implementation Oversight Group (NIOG), co-presidido por la EMA y el CMDh.

Los límites de AI del Anexo 1 definen la exposición diaria máxima que mantiene el riesgo cancerígeno teórico adicional a lo largo de la vida por debajo de 1 en 100.000, en línea con ICH M7(R2). Cuando una nitrosamina específica figura en el Anexo 1, ese AI pasa a ser la referencia regulatoria para liberación de lote, estabilidad y definición de especificación en la UE.

La Rev.12 (marzo de 2026) es la duodécima revisión desde la publicación inicial. El NIOG actualiza el Anexo 1 tan pronto como hay nuevos datos específicos disponibles, por lo que los límites frente a los que usted se cualificó hace 12 meses pueden ya no ser la referencia vigente en la UE.

Qué cambia en la Rev.12

La revisión del 13 de marzo de 2026 añadió o actualizó límites de AI para varias nitrosaminas, con todos los cambios marcados en rojo en la tabla. Se introdujeron nuevos límites de AI, entre otros, para las impurezas N-nitroso de:

• Rivaroxabán (anticoagulante, ampliamente comercializado)
• Furosemida (diurético del asa, genérico de alto volumen)
• Dextrometorfano (antitusígeno OTC)

Otras actualizaciones ajustaron entradas existentes cuando nuevos datos de carcinogenicidad, estudios subrogados o reevaluaciones CPCA (Carcinogenic Potency Categorisation Approach) desplazaron el límite recomendado.

Los MAH que ostenten autorizaciones de producto afectado deben comparar su especificación de producto actual y sus límites de liberación de lote con los valores Rev.12, aunque no se haya modificado ni la formulación, ni el proceso de fabricación, ni el proveedor de API. El límite de AI del Anexo 1 es el umbral regulatorio, no el límite cualificado internamente en un expediente previo.

Cómo se derivan los límites del Anexo 1: ICH M7(R2) y CPCA

Los valores del Anexo 1 se derivan de dos marcos complementarios.

ICH M7(R2) es la guía ICH sobre evaluación y control de impurezas reactivas al ADN (mutagénicas) en medicamentos, actualizada a R2 en febrero de 2023. Define cómo clasificar impurezas, derivar límites de AI específicos a partir de datos de carcinogenicidad y aplicar el principio de riesgo cancerígeno vital de 1 en 100.000.

CPCA (Carcinogenic Potency Categorisation Approach) es un enfoque de estructura-actividad que asigna una nitrosamina a una de cinco categorías según los α-hidrógenos en el centro N-nitroso y las características estructurales activadoras o desactivadoras. El CPCA se aplica cuando no se dispone de datos específicos de carcinogenicidad.

La FDA utiliza un valor por defecto de 26,5 ng/día cuando un límite de AI no puede determinarse de otro modo (FDA CDER AI Limits list). El marco exacto de la FDA está en la guidance Recommended Acceptable Intake Limits for NDSRIs.

La asignación CPCA no es una etiqueta permanente. Cuando se dispone de datos específicos (estudio de mutagenicidad in vivo en roedor transgénico, test de Ames ampliado o estudio de carcinogenicidad), el límite de AI se refina y el Anexo 1 se actualiza. La Rev.12 refleja exactamente ese tipo de refinamiento.

EMA vs FDA: comparación entre los dos marcos

Ambos marcos se apoyan en ICH M7(R2) y ambos citan el CPCA como método por defecto para los NDSRI. La diferencia práctica es el formato: la EMA mantiene una única tabla acumulativa (Anexo 1), la FDA mantiene un listado acumulativo en línea con guidance de soporte. Para una presentación global, ambos listados deben reconciliarse con su especificación.

El proceso EMA en tres etapas sigue siendo el marco operativo

Aunque los plazos originales del call for review ya pasaron, el marco en tres etapas sigue siendo el modelo operativo de las obligaciones continuas de los MAH:

Etapa 1, evaluación del riesgo: Identifique cada sustancia activa y cada producto terminado con riesgo de formación de N-nitrosaminas o contaminación cruzada. Documente el razonamiento y comuníquelo a la autoridad competente.

Etapa 2, prueba confirmatoria: Si se identifica un riesgo, pruebe el producto terminado con métodos validados (típicamente LC-MS/MS con limpieza SPE). La LOQ del método debe estar por debajo del límite de AI dividido por la dosis diaria máxima.

Etapa 3, mitigación del riesgo: Si la presencia se confirma por encima del límite de AI, implemente la mitigación mediante una variación. Las medidas pueden incluir reformulación, adición de antioxidante, cambio de proveedor, purificación del API u optimización del envase.

Las etapas 1 a 3 no son actividades puntuales. Cada actualización Rev.X del Anexo 1, cada nuevo producto, cada cambio de proceso, cada cambio de proveedor de API desencadena una nueva evaluación. La ventana de implementación de tres años empieza el día en que se añade o revisa un límite de AI.

Qué deben hacer ahora los MAH

1. Mapear los cambios de la Rev.12 en su portafolio. Cruce las entradas en rojo del Anexo 1 Rev.12 con su lista de productos. Si tiene autorización para rivaroxabán, furosemida o dextrometorfano, inicie la evaluación ya.

2. Volver a comparar los límites de especificación. Los nuevos límites de AI de la Rev.12 prevalecen sobre cualquier límite cualificado previamente para esas sustancias. Especificación de liberación, especificación de estabilidad y cálculo de vida útil deben alinearse con el AI vigente.

3. Recualificar el método analítico. Un método cualificado contra un AI anterior puede carecer de sensibilidad suficiente. La LOQ debe situarse con margen por debajo del AI dividido por la dosis diaria máxima. Revalide si es necesario.

4. Documentar la comparación Rev.12 en su PQS. Deje constancia trazable de cuándo revisó la Rev.12, qué productos se vieron afectados y qué acciones inició. Ese registro se espera en las inspecciones GMP de rutina.

5. Evaluar si se requiere una variación. Si su especificación actual supera el AI de la Rev.12 o si se necesita mitigación, prepare una variación Tipo IA, IB o II según las reglas UE.

6. Planificar la implementación en tres años. El reloj para las entradas Rev.12 empezó el 13 de marzo de 2026. Retroplanifique desde el 13 de marzo de 2029 para fijar hitos internos de evaluación, diseño de mitigación, presentación de variación y coordinación con el CMO.

7. Alinear posiciones FDA y EMA. Si el producto se comercializa en ambas regiones, contraste la FDA CDER AI Limits list con el Anexo 1 Rev.12. Donde las dos autoridades fijen valores distintos, documente la justificación del límite aplicado en cada región.

Pruebe esto en RegAid: ¿Cuál es la ingesta aceptable EMA para N-nitroso-rivaroxabán?

Errores habituales

Tratar el Anexo 1 como un documento estático: la tabla se revisa cada pocos meses. Una especificación que hoy se cumple puede superar un nuevo límite seis meses después. Cree una tarea de revisión recurrente, no un chequeo puntual.

Clasificar mal los NDSRI en CPCA sin análisis estructural: la asignación CPCA depende de las posiciones de los α-hidrógenos y de los grupos activadores, no solo del peso molecular o de los grupos funcionales. Una mala categorización puede producir un error de factor 10 o 100 en el límite de AI.

Ignorar la distinción entre nitrosaminas de API y NDSRI: los NDSRI se forman cuando la propia API es susceptible de nitrosación (típicamente en una amina secundaria). Un mero cambio de proveedor no resuelve un NDSRI; la causa está en la estructura de la API.

Suponer que los límites de FDA y EMA siempre coinciden: suelen alinearse, pero no siempre. La FDA puede listar un límite NDSRI que la EMA aún no ha añadido al Anexo 1, o la EMA puede bajar un valor antes que la FDA. Siga ambos listados.

Subestimar los requisitos de sensibilidad del método: para NDSRI con límites de 18 o 26,5 ng/día, los métodos LC-MS/MS deben alcanzar niveles de detección en ppb bajos. Los métodos cualificados contra 1.500 ng/día probablemente no basten.

Puntos clave

• El Anexo 1 Rev.12 de la EMA se publicó el 13 de marzo de 2026, con nuevos límites de AI para las nitrosaminas de rivaroxabán, furosemida y dextrometorfano
• Los límites de AI apuntan a un riesgo cancerígeno teórico adicional vital por debajo de 1 en 100.000, conforme a ICH M7(R2)
• El CPCA asigna una nitrosamina a una de cinco categorías con límites de AI de 18, 100, 400 o 1.500 ng/día; la FDA usa un valor por defecto de 26,5 ng/día
• Los MAH disponen de 3 años desde la publicación para implementar; para las entradas Rev.12 el reloj empezó el 13 de marzo de 2026
• La FDA mantiene su propio listado de 251 límites NDSRI bajo la guidance sept. 2024 Rev.2; para productos globales, reconciliar con el Anexo 1
• El marco EMA en tres etapas (evaluación del riesgo, prueba confirmatoria, mitigación) sigue siendo el modelo operativo de ciclo de vida, no un ejercicio puntual

Cómo ayuda RegAid

RegAid cubre la P&R EMA EMEA-H-A5(3)-1490, cada revisión del Anexo 1 incluida la Rev.12, la metodología CPCA del Anexo 2, ICH M7(R2) y las guidances FDA Control of Nitrosamine Impurities y NDSRI RAIL. Pregunte "¿Cuál es la ingesta aceptable para N-nitroso-rivaroxabán?" o "¿Cómo se compara el límite EMA con el listado FDA para furosemida?" y obtenga una respuesta citada con enlaces a los documentos oficiales de las autoridades.